Пирфенидон
Латинское название [ править ]
Характеристика вещества [ править ]
Пирфенидон относится к классу пиридонов
Фармакология [ править ]
Механизм действия пирфенидона до конца не установлен. Однако существующие данные указывают на то, что пирфенидон проявляет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства во множестве систем in vitro и в животных моделях легочного фиброза (фиброз, индуцированный блеомицином и трансплантацией).
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) — это хроническое фиброзирующее и воспалительное заболевание легких, вызванное синтезом и высвобождением провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкин-1-бета (ИЛ-1β). Доказано, что пирфенидон способен снижать накопление воспалительных клеток в ответ на различные стимулы.
Пирфенидон ослабляет пролиферацию фибропластов, продукцию связанных с фиброзом белков и цитокинов и повышает биосинтез и накопление интерстициального матрикса в ответ на цитокиновые факторы роста, такие как: трансформирующий фактор роста бета (ТФРβ) и фактор роста тромбоцитов (ФРТ).
Прием пирфенидона с пищей приводит к большему снижению Сmах (на 50%) и меньшему влиянию на площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) по сравнению с приемом пирфенидона натощак. При применении однократной дозы 801 мг у здоровых добровольцев старшего возраста (50-66 лет) скорость всасывания пирфенидона замедлялась после приема пищи, тогда как значение AUC после приема пищи составило примерно 80-85% от AUC натощак. После приема пищи наблюдалось снижение частоты возникновения нежелательных явлений (тошнота и головокружение) по сравнению с применением пирфенидона натощак. Таким образом, пирфенидон рекомендуется принимать с пищей для снижения частоты тошноты и головокружения.
Биодоступность пирфенидона у людей не определялась.
Пирфенидон связывается с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином сыворотки. Общий средний уровень связывания варьировал от 50% до 58% при концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (1-100 мкг/мл). Средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии после перорального применения составлял примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в тканях.
В ходе исследования метаболизма in vitro с печеночными микросомами было выявлено, что пирфенидон метаболизируется преимущественно посредством изофермента CYP1A2 с меньшим участием других изоферментов CYP, включая изоферменты CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Исследования in vitro и in vivo к настоящему времени не выявили какой-либо активности основного метаболита (5-карбокси-пирфенидон) даже при применении доз и концентраций, превышавших таковые, связанные с активностью самого пирфенидона.
Клиренс пирфенидона при пероральном применении умеренно насыщаемый. В исследовании по подбору диапазона многократных доз у здоровых добровольцев старшего возраста (дозы от 267 мг до 1335 мг 3 раза в день) средний клиренс снижался примерно на 25% при использовании дозы выше 801 мг 3 раза в день. После применения однократной дозы пирфенидона здоровым добровольцам старшего возраста средний кажущийся терминальный период полувыведения составлял примерно 2,4 часа. Примерно 80% пирфенидона, применяемого перорально, выделяется почками в течение последующих 24 часов. Наибольшее количество пирфенидона выделяется в виде метаболита 5-карбокси-пирфенидона (>95% от выделенного), менее 1% пирфенидона выделяется почками в неизмененном виде.
Применение [ править ]
Пирфенидон: Противопоказания [ править ]
- гиперчувствительность к пирфенидону или любому компоненту препарата;
- одновременное применение флувоксамина;
- тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
- терминальная стадия болезни почек, требующая диализа;
- тяжелые нарушения функции печени;
- терминальная стадия болезни печени;
- курение;
- одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2.
Применение при беременности и кормлении грудью [ править ]
Отсутствуют данные о применении пирфенидона у беременных женщин. У животных пирфенидон и/или его метаболиты проникают через плаценту с возможным накоплением пирфенидона и/или его метаболитов в амниотической жидкости. При введении высоких доз пирфенидона (>1000 мг/кг/сутки) у крыс продлевается гестация и снижается жизнеспособность плода. Необходимо избегать применения пирфенидона во время беременности.
В ходе доклинических исследований нежелательных эффектов пирфенидона на фертильность не наблюдалось.
Неизвестно, выделяется ли пирфенидон или его метаболиты с грудным молоком. Доступные фармакокинетические данные у животных показали экскрецию пирфенидона и/или его метаболитов с грудным молоком и возможность накопления пирфенидона и/или метаболитов в молоке. Нельзя исключить риск для грудных детей.
Решение о прекращении грудного вскармливания или назначении пирфенидона должно приниматься с учетом преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии пирфенидоном для матери.
Пирфенидон: Побочные действия [ править ]
Наиболее частыми нежелательными явлениями в ходе клинических исследований пирфенидона в дозе 2403 мг/сутки по сравнению с плацебо были: тошнота (32,4% и 12,2%, соответственно), сыпь (26,2% и 7,7%), диарея (18,8% и 14,4%), усталость (18,5% и 10,4%), диспепсия (16,1% и 5,0%), анорексия (11,4% и 3,5%), головная боль (10,1% и 7,7%) и реакции фоточувствительности (9,3% и 1,1%).
В ходе клинических исследований серьезные нежелательные явления регистрировались с одинаковой частотой у пациентов, получающих пирфенидон в дозе 2403 мг/сутки, и пациентов в группе плацебо.
Для описания частоты нежелательных реакций пирфенидона используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции верхнего дыхательного тракта; инфекции мочевыводящего тракта.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко — агранулоцитоз.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — ангионевротический отек.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия; часто — снижение массы тела, снижение аппетита.
Нарушения психики: часто — бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, сонливость, дисгевзия (нарушение вкуса), апатичность.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — приливы.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, кашель, продуктивный кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диспепсия, тошнота, диарея; часто — рвота, гастроэзофагеальнорефлюксная болезнь, боль в животе (в том числе боль в верхних отделах живота), абдоминальные боли, вздутие живота, метеоризм, ощущение дискомфорта, гастрит, запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АЛТ, ACT, гаммаглутаминтрансферазы; редко — повышение концентрации билирубина совместно с повышением концентрации активности АЛТ и ACT.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, реакции фоточувствительности; часто — эритема, зуд, сухость кожи, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, зудящая сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия, миалгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость; часто — экстракардиальная боль в груди, астения.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — солнечный ожог.
Взаимодействие [ править ]
Пирфенидон первично метаболизируется посредством изофермента CYP1А2 с небольшим участием других изоферментов СYР, включая CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1.
Флувоксамин и ингибиторы изофермента CYP1A2
Совместное применение пирфенидона и флувоксамина или эноксацина (мощные ингибиторы изофермента CYP1А2 с угнетающим влиянием на другие изоферменты CYP -CYP2C9, CYP2С19 и CYP2D6) приводило к 4-кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов.
Пирфенидон противопоказан пациентам при сопутствующем применении флувоксамина и эноксацина .
Мощные селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 способны увеличивать экспозицию пирфенидона примерно в 2-4 раза (данные получены при экстраполяции результатов исследования in vitro в условия in vivo). При невозможности избежать совместного применения пирфенидона с мощными селективными ингибиторами изофермента CYP1А2, дозу пирфенидона следует снизить до 801 мг/сутки (одна капсула три раза в день). Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления нежелательных реакций, связанных с терапией пирфенидоном. При необходимости следует отменить терапию пирфенидоном.
Одновременное применение пирфенидона и ципрофлоксацина (умеренного селективного ингибитора изофермента CYP1А2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81%. При невозможности избежать применения ципрофлоксацина в дозе 750 мг 2 раза в день, доза пирфенидона должна быть снижена до 1602 мг в сутки (две капсулы три раза в день).
Следует проявлять осторожность при одновременном применении пирфенидона и ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1 или 2 раза в день, а также при одновременном применении пирфенидона и умеренных ингибиторов изофермента CYP1А2.
Не следует применять пирфенидон с препаратами/комбинациями препаратов, являющихся умеренными или мощными ингибиторами как изофермента CYP1А2, так и одного или нескольких других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (т.е. CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1).
Курение и индукторы изофермента CYP1A2
Экспозиция пирфенидона у курящих пациентов (индуктор изофермента CYP1A2) составила 50% от таковой у не курящих пациентов.
Курение способно усиливать выработку печеночных ферментов, тем самым повышая клиренс и снижая экспозицию пирфенидона. Следует избегать сопутствующего применения мощных индукторов изофермента CYP1А2, в том числе курения, в ходе терапии пирфенидоном, исходя из зарегистрированного взаимодействия с курением и его потенциала индуцировать изофермент CYP1А2. Пациентам необходимо рекомендовать прекратить прием мощных индукторов изофермента CYP1А2 и прекратить курение до и во время лечения пирфенидоном.
Сопутствующая терапия умеренными индукторами изофермента CYP1А2 (например, омепразолом) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме крови.
Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2 и других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, рифампицина), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. Следует избегать одновременного применения данных лекарственных препаратов.
Пирфенидон: Способ применения и дозы [ править ]
Пирфенидон следует принимать во время еды (для уменьшения чувства тошноты и головокружения), проглатывая целиком и запивая водой.
В начале терапии дозу пирфенидона следует постепенно увеличивать до рекомендованной суточной дозы 9 капсул в день в течение 14 дней следующим образом:
— Дни 1-7: одна капсула 3 раза в день (801 мг/сутки)
— Дни 8-14: две капсулы 3 раза в день (1602 мг/сутки)
— День 15 и далее: три капсулы 3 раза в день (2403 мг/сутки)
Рекомендованная суточная доза пирфенидона составляет три капсулы по 267 мг 3 раза в день с пищей, всего 2403 мг/сутки.
Меры предосторожности [ править ]
У пациентов, получающих терапию пирфенидоном, отмечалось повышение активности АЛТ и ACT >3хВГН, редко сопровождающееся повышением концентрации билирубина. Функциональные «печеночные» тесты (АЛТ, ACT и билирубин) следует проводить до начала терапии пирфенидоном, затем с интервалами один раз в месяц в первые 6 месяцев и далее с интервалами один раз в три месяца. В случае значительного повышения активности «печеночных» трансаминаз дозу пирфенидона следует скорректировать или отменить лечение. У пациентов с подтвержденным повышением активности АЛТ, ACT или билирубина в ходе лечения может потребоваться изменение дозы пирфенидона.
Реакции фоточувствительности и сыпь
Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света (включая лампы солнечного света) во время терапии пирфенидоном. Следует проинформировать пациентов о необходимости применения эффективных солнцезащитных средств днем, использования одежды, защищающей от солнечного воздействия и избегать других лекарственных средств, вызывающих фоточувствительность. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. При возникновении реакций фоточувствительности или сыпи может потребоваться коррекция дозы или временная отмена терапии.
Влияние на способность управлять транспотными средставами
Исследования влияния пирфенидона на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились. Пирфенидон может вызывать головокружение и утомляемость, что может повлиять на способность к вождению транспорта и работу с механизмами.
Условия хранения [ править ]
Хранить при температуре не выше 30 °С.
Торговые наименования [ править ]
Эсбриет: капсулы 267 мг; Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. (Швейцария)
